解碼我們自己

1. 長壽計畫

談完電腦革命後,這堂課轉向生物學:新創公司能不能挑戰癌症、老化,甚至死亡本身?開場的事實相當震撼:數千年來人類預期壽命幾乎不動,但從 1840 年左右(當時約 45–46 歲)開始,每十年成長約 2.5%,畫出一條像壽命版摩爾定律(Moore's Law)的直線。

• 從統計上看,你每多活一天,預期壽命就增加約 5 到 6 小時。
• 美國的預期壽命其實落後全球最前緣,還有追趕空間。
• 未來有三種可能:趨勢延續、停滯或加速。沒有任何定律保證這條線會一直走下去——1840 年之前它可是平了幾千年。
• 生技正是那個將決定我們走向哪種未來的產業。

2. 運氣、生命與死亡

思考長壽的一種方式是:死亡其實是「運氣不好」——三種尺度的意外。微觀意外是導致癌症的 DNA 突變;巨觀意外是車禍;宇宙級意外是小行星撞地球。17 到 19 世紀,像法蘭西斯・培根(Francis Bacon)在《新亞特蘭提斯》(New Atlantis)裡想像的,是人類終將駕馭自然、徹底克服意外。但 1850 年左右之後,相反的世界觀勝出:精算學與人壽保險把生死化約成機率函數,「不確定性」成為主流思維。

• 精算數學是這樣的:30 歲的人一年內死亡機率約千分之一;100 歲的人約五成。運氣終究會用完。
• 一個有趣的註腳:1700 年左右因為戶籍紀錄太差,自稱 150 歲的人會被採信,甚至能領國王的特別年金。
• 決定論的賭注是:如果我們能只解決微觀層次的意外——突變與細胞失靈——預估壽命可達 600 到 1,000 年。
• 本課核心問題:生物學能否從統計的、運氣驅動的領域,走進決定論的、可解的領域?

3. 電腦科學遇上生物學

傳統新藥開發是一場數字遊戲:從約 10,000 個起始化合物篩起,大約 5 個能撐到三期臨床試驗(Phase 3),祈禱有 1 個拿到 FDA 核准。一家公司要花 10 到 15 年走完全程,結果二元、過程幾乎無法掌控。這種隨機性運作了數十年,但每個新發現的成本飆升,暗示容易的果實已被摘完——這也是為什麼幾乎所有生命科學基金都在賠錢,報酬率跟綠能科技(cleantech)一樣慘。

• DNA 定序成本正在崩跌:2000 年一個基因體約 5 億美元,2012 年約 5,000 美元,一兩年內預期降到 1,000 美元。
• 然而人類基因體計畫(Human Genome Project)並未兌現 1990 年代末的狂熱期待——這是個警訊:難的不是讀出資料,而是知道拿資料做什麼。
• 生物過程會不可逆地劣化;運算過程則可逆、可重編程。生物學裡到底有多少是可運算的,仍是未解問題——也正是機會所在。

4. 三家解碼生物學的公司

三位來賓——Stem CentRx 的 Brian Slingerland、Counsyl 的 Balaji Srinivasan、Emerald Therapeutics 的 Brian Frezza——經營的公司,分佈在「濕實驗室生技」到「純運算」光譜上的三個位置。他們的共同點是文化:一群博士用硬派科技新創的方式工作,配備先進機器人、用版本控制管理實驗記錄,並大量自建軟體。

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   Stem CentRx——治癒癌症

   鎖定驅動腫瘤生長的癌症幹細胞(cancer stem cells)次族群,而非用化療地毯式轟炸所有細胞。精準打擊讓劑量更低、效果更好。小鼠實驗成果亮眼,預計一到兩年內進入人體試驗。

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   Counsyl——篩檢每一次懷孕

   一家生物資訊(bioinformatics)公司,目標成為孕期基因檢測的預設選項:一次檢測涵蓋約 100 個基因,專注於定義明確的孟德爾遺傳疾病(Mendelian diseases)。當時已篩檢全美約 2% 的新生兒,組織型態更像軟體公司而非生技公司。

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   Emerald Therapeutics——治癒病毒感染

   三者中最偏運算的一家:用分子機器標記受病毒感染的細胞並觸發其自毀,目標是所有病毒感染。公司處於隱形模式(stealth mode),押注的是可擴張的平台,而非單一產品。

生物實驗應該只負責感測與蒐集資料,其他一切都該在命令列上完成。

5. 時機、保密與人才

Thiel 追問時機:Marc Andreessen 說 90 年代末許多網路點子是對的、只是太早——憑什麼說生技的時刻是現在?Balaji 把基因體定序比作 ARPANET 的第一批封包:真實存在,但還不夠吸引人;孕期篩檢是「上手入口(on ramp)」,而一旦人們拿到自己的資料,使用資料的邊際成本就趨近於零。Slingerland 則回應「抗癌戰爭 40 年無果」的質疑:方法從未改變——化療地毯式轟炸,而且用腫瘤縮小當指標根本是錯的終點,因為腫瘤縮了還會復發。Frezza 的證據是 Genentech:1976 年創立,打開了一扇窗,美國前十大生技公司有九家誕生於那個窗口——而那扇窗在此之前關了 30 年。他賭的是一扇新的、運算式的窗正在打開;而臨床試驗的高門檻會讓先行者變成獨占者:想像 Chrome 得先通過 FDA 審查才能挑戰 IE。

• 保密打法:藥品上市前不發任何新聞稿;對技術細節保持沉默,避免對手搶先把概念全面專利化(Genentech 時代的公司曾把廣泛概念申請成專利,如今有些公司零藥品上市,卻靠授權專利年收數百萬美元)。
• 但無論如何都要假設有 10 家隱形對手在追趕——這會逼你執行得更好、更快。
• 如何估算看不見的競爭:像生態學家抽樣叢林物種一樣抽樣人脈網;若矽谷的資金與人才都沒投入你的問題,你八成是孤軍。
• 保密下的招募:個人推薦會複利成長——每位優秀工程師約可再推薦兩人,2^n 的規模化很可觀。工程師推薦時很害羞,所以 Frezza 會逐一翻他們的朋友名單,問誰值得共事。
• 為何離開網路/行動去做生技:社群領域的旗子都插完了,基因體永遠不會過時,而且你很難為了又一個交友 app 流血流汗流淚。

下一個大機會,不會長得像上一個大機會。

6. 問答:監管、回饋循環與起步

談到監管,Thiel 指出一件怪事:FDA 實質上卡住了全世界的新藥開發。他預見一個臨界點:美國將無法再主導全球節奏,而必須在速度上競爭——對手也許是中國——這可能是一次典範轉移。SpaceX 是先例:起初監管重重,但它撐了下來,航太法規在近十年間逐漸鬆綁。對願意熬的人來說,不友善的監管環境反而可能成為優勢。至於迭代速度,Frezza 說明運算生技靠物理模型與驗證實驗來確認方向,而非外部回饋;Balaji 則堅持慢速循環是偶然、不是必然:胰島素從發現到用在病人身上只花了 1920 到 1923 年——軟體般的速度——而 Counsyl 從構想到產品只用了 15 到 18 個月,對比業界典型的 7 到 8 年。

• 談創投:就生技而言「創投模式是壞掉的」——基金賠錢、投資期限太短,而且創投只想要單一化合物的公司,不想要認真做臨床前研究的多化合物平台。
• 談起步的苦工:Emerald 光是建實驗室就花了將近一整年採購設備、排除故障——不像 PayPal,與物理世界的介面薄到新員工只要自己組桌子就能開工。
• Balaji 的收尾建議:新創的起點永遠是沙發床和燙衣板;關鍵是把地基打對。起步時你不需要做一個科展作品——你需要把分析功課做足。

想要錢,就去請教建議;想要建議,就去開口要錢。這種遊戲玩起來很累人。

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